Teilprojekt A10

Die Pathogenese autoimmuner Lebererkrankungen ist unzureichend untersucht. Autoimmune Cholangitiden finden sich nahezu ausschließlich bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, was eine Beteiligung des darmassoziierten lymphatischen Gewebes bei der Pathogenese der Lebererkrankung nahe legt. Eine Migration von Effektorzellen zwischen Darm und Leber im Sinne eines enterohepatischen Kreislaufs von T-Lymphozyten konnte beim Menschen nachgewiesen werden, eine Untersuchung dieses Befundes im Mausmodell ist jedoch bislang nicht erfolgt. Die Etablierung eines Mausmodells, das den enterohepatischen Kreislauf von T-Zellen untersucht, würde erlauben, die zugrunde liegenden Pathomechanismen zu untersuchen und potentielle therapeutische Ansätze zu etablieren.

Während eines im Rahmen einer DFG Sachbeihilfe geförderten Projektes wurden transgene Mäuse hergestellt und analysiert, die das Modellantigen Ovalbumin gewebsspezifisch in Hepatozyten oder Cholangiozyten exprimieren. Die Arbeiten haben gezeigt, dass das Modell geeignet ist, Mechanismen der Antigenpräsentation und -kreuzpräsentation sowie die Entstehung von Autoimmunität in der Leber zu untersuchen.

Im Rahmen des hier vorgelegten Projektes sollen die Merkmale des enterohepatischen Kreislaufs antigenspezifischer T-Zellen und die Möglichkeit einer therapeutischen Blockade untersucht werden. Dazu sollen in Leber oder Darm aktivierte T-Zellen aufgereinigt und charakterisiert sowie in Transferexperimenten eingesetzt werden. Durch antikörperbedingte Blockade von Adhäsionsmolekülen soll untersucht werden, wie der enterohepatische Kreislauf durchbrochen werden kann. Weiterhin soll untersucht werden, wie sich die tolerogene Expression eines Antigens in der Leber auf eine gegen das gleiche Antigen im Darm gerichtete Immunantwort auswirkt und unter welchen Bedingungen die in der Leber induzierte Toleranz durchbrochen wird. Dazu sollen doppelt transgene Mäuse geschaffen werden, die das gleiche Antigen in Leber und Darm exprimieren, und es soll untersucht werden, inwieweit eine organspezifische Entzündungsreaktion zur organüberschreitenden Durchbrechung von Toleranz führt.