Teilprojekt A14

Die Mechanismen, die nach oraler Antigenaufnahme zu Toleranz oder Immunität führen, sind beim Menschen nach wie vor nicht aufgeklärt. Als wichtigstes Ergebnis der letzten Förderperiode konnten wir bei der oralen Verabreichung des Neoantigens Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) eine anschließend induzierte sowie erstmalig auch eine vorbestehende systemische Immunreaktion durch orales Antigen modulieren.
Klinisch besteht ein außerordentlich großes Interesse an der spezifischen Unterdrückung unerwünschter Immunreaktionen, daher wollen wir aufbauend auf unseren Ergebnissen nun zwei ungeklärte Themenkomplexe bearbeiten: zum einen bietet eine neues Herstellungsverfahren uns die Möglichkeit, durch höhere orale Dosierungen klinisch wichtige Fragen zur Induktion von Toleranz durch orale Antigengabe beim Menschen zu untersuchen, zum anderen wollen wir durch Einsatz neuer Detektionsmethoden die Auswirkungen oraler Antigengabe auf T- und B-zellulärer Ebene genauer charakterisieren.
Es soll insbesondere geklärt werden, ob durch orale Antigengabe systemische Toleranz induziert werden kann und ob nur spätere oder auch bestehende Immunreaktionen beeinflusst werden können. Weiterhin wollen wir prüfen, ob die bisher beobachtete kurzzeitige Immunmodulation einer bestehenden Immunantwort durch verlängerte oder wiederholte orale Antigengabe stabilisiert werden kann; hierzu sind auch längerfristige Verlaufsuntersuchungen geplant.
Neben der klinischen Hautreaktion wollen wir zum einen KLH-spezifische B-Zellsubpopulationen und Serum-Antikörper als Korrelate des humoralen Immungedächtnisses analysieren, zum anderen T-Zellantworten (Proliferation, Zytokinexpression) bestimmen und die beteiligten Mechanismen durch direkten Nachweis regulatorischer T-Zellen sowie funktionelle Analysen erfassen; dabei sollen auch Zellen aus der Lamina propria und mesenterialen Lymphknoten (mLN) als mukosalen Immunkompartimenten untersucht werden.
Ziel des Projektes ist, die bei Induktion humaner protektiver und tolerogener Immunantworten beteiligten Mechanismen besser zu verstehen und die Entwicklung bzw. Optimierung von Verfahren zur gezielten Immunmodulation zu ermöglichen.