Teilprojekt A4

Für die Pathogenese der chronischen Entzündungsvorgänge beim Morbus Crohn wurde eine Rolle für inflammatorische Effektor-T-Zellen, die spezifisch gegen Darmbakterien reagieren, postuliert. Insbesondere Immunantworten gegen Bakterien der "normalen" Darmflora wie E.coli scheinen hier eine Bedeutung zu haben. Wir haben im ersten Antragszeitraum zunächst über 200 E.coli-Proteine rekombinant hergestellt, die evolutionär konserviert sind und in allen 3 biologischen Reichen vorkommen. Bei bisher 33 Patienten mit Morbus Crohn, 11 Patienten mit ankylosierender Spondylitis, einer rheumatischen Erkrankung, die mit dem M. Crohn assoziiert ist, und 14 gesunden Kontrollen wurden gegen diese rekombinant hergestellten Proteine spezifische Th-Zellen quantitativ und qualitativ analysiert. Wir konnten hierbei erstmals demonstrieren, dass bei gesunden Kontrollen deutliche höhere Frequenzen von inflammatorischen Th-Zellen im peripheren Blut im Vergleich zu M.-Crohn-Patienten vorliegen, die spezifisch gegen verschiedene konservierte E.coli-Proteine reagieren. Erste Ergebnisse zeigen an, dass dies vermutlich Folge einer systemischen Immunsuppression bei M. Crohn ist. Im Folgeprojekt soll vorwiegend unter Verwendung von Darm-T-Zellen E.coli-spezifische regulatorische T-Zellen charakterisiert werden. Dabei werden wir neue von uns etablierte Techniken verwenden, die die Analyse und direkte Isolierung in vivo aktivierter regulatorischer T-Zellen ermöglichen. Schließlich wollen wir an humanen Zellen in in-vitro-Studien und auch in tierexperimentellen Studien therapeutische Perspektiven mit genau solchen E.coli-Protein-spezifischen regulatorischen T-Zellen aufzeigen. Die Isolierung solcher Zellen und deren Reinfusion nach in-vitro-Expansion stellt einen attraktiven spezifischen zelltherapeutischen Ansatz zur Heilung von mukosalen Erkrankungen wie dem M. Crohn dar. Weiterhin soll untersucht werden, wie eine kontinuierliche Aktivierung von bakterien-spezifischen T-Zellen an der Entstehung extra-intestinaler Manifestationen des Morbus Crohn wie der Ankolysierenden Spondylitis beteiligt ist.