Teilprojekt A5

Die gegenwärtigen experimentellen Modelle spiegeln nicht die sporadische Natur des Kolonkarzinoms (CoCa) wider. Bei den gegenwärtig verfügbaren experimentellen CoCa-Modellen ist weiterhin kein Tumorantigen bekannt, für das nicht bereits neonatal Toleranz besteht. Wir haben ein sporadisches CoCa-Modell etabliert, das ein Tumorantigen aufweist, für das die Mäuse nicht tolerant sind. Dieses Modell spiegelt CoCa-Entwicklung im Menschen sehr genau wider. Die transgenen Mäuse (LoxP-Tag) tragen ein nicht aktives Onkogen (SV40 Large T; Tag), das durch Cre/LoxP-Rekombination aktivierbar ist. In doppelt transgenen LoxP-Tag x Vil-Cre-ERT2-Mäusen entstehen, ausgehend von einzelnen Zellen, sporadische CoCa mit einer durchschnittlichen Latenz von 16 Monaten. Vermutlich bedingt durch prämaligne, Tag-positive Läsionen kommt es im Alter von ungefähr sechs Monaten zu einer zytotoxischen T-Zell (CTL)-Toleranz. Gleichzeitig weisen die Tiere Tag-spezifische IgG-Antikörper auf, was für eine funktionelle CD4+ T-Zellaktivierung spricht. Der Isotyp der IgG-Antikörper unterscheidet sich von dem, den man in Mäusen mit sporadischen Tumoren in anderen Organen findet. Die unwirksame humorale Antitumor-Immunantwort bei gleichzeitiger CTL-Toleranz (split tolerance) könnte viele klinische Beobachtungen erklären und macht deutlich, dass Tumoren zwar vom adaptiven Immunsystem erkannt werden, diese Immunantwort aber unproduktiv ist. Weiterer Schlüsselbefund der letzten Antragsperiode ist, dass die lange Tumorlatenzzeit nicht durch immunologische Kontrolle erklärt werden kann. In der nächsten Förderperiode werden wir das Onkogen selektiv in Kolonstammzellen aktivieren, mit dem Ziel, die Latenzzeit zu verkürzen. In LoxP-Tag x Vil-Cre-ERT2-Mäusen werden wir die lokale Immunantwort zu verschiedenen Progressionsstadien des CoCa im Verhältnis zur Toleranz-entwicklung untersuchen. Wir werden CoCa in Verbindung mit chronischer Entzündung induzieren und die Immunantwort analysieren. Weiterhin werden wir den Phänotyp der Tag-spezifischen CD4+ T-Zellen, die vermutlich fehlgeleitet aktiviert wurden, analysieren.