Teilprojekt A7

Durch die fortgesetzte Analyse genetisch varianter Mäuse, die sich in der Expression der Toll-like Rezeptoren (TLRs), der nod-Proteine, sowie des LPS Bindenden Proteins (LBP) unterscheiden und gezielt keimfreier oder monoassoziierter Zucht sowie den Einsatz von TLR-Antagonisten soll die Rolle der angeborenen Immunität für Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen weiter untersucht werden, um so neue therapeutische Interventionsstrategien zu entwickeln. Durch Herstellung, Zucht und definierte Kolonisierung genetisch varianter, keimfreier Mäuse wurde in der ersten Förderperiode der Einfluss der genetischen Heterogenität des TLR-Systems auf die Ausbildung einer intestinalen Flora und ihrer Bedeutung in der Pathogenese der CED untersucht. Dabei wurde herausgefunden, dass es bei der Ileitis zu einer massiven Florenverschiebung zugunsten der Enterobacteriaceae kommt, deren Stimulierung des angeborenen Immunsystems über die LPS-TLR4-MyD88-Achse von zentraler Bedeutung für die Pathogenese dieser Erkrankung ist. Des Weiteren wurde gefunden, dass das LPS Bindende Protein (LBP), das unter anderem vom Darmepithel gebildet wird, für die Entstehung der Colitis von zentraler Bedeutung ist, da LBP knock-out Tiere experimentell keine Colitis entwickeln. Die Rolle einzelner Enterobacteriaceae soll in der folgenden Förderperiode durch die Monobesiedlung gnotobiotischer Tiere bestätigt werden und es soll durch den Einsatz von TLR-Antagonisten der Erkrankungsverlauf positiv beeinflusst werden. Dabei soll in diesem Antragszeitraum auch die Reifung von dendritischen Zellen (DCs) und die Aktivierung von T-Zellpopulationen untersucht werden. Ferner soll das LBP, das ein entscheidender Modulator der Immunantwort auf LPS hin ist, durch den Einsatz der LBP k.o. Maus, sowie die rekombinante Expression und Applikation natürlich vorkommender LBP Mutanten, auf seine Rolle bei der Entstehung von Ileitis und Colitis, sowie auf sein therapeutisches Potential hin untersucht werden.