Teilprojekt A8

Für CD8+-T-Zellen wurde verschiedentlich gezeigt, dass in der Leber präsentiertes, MHCI-restringiertes Antigen zur Deletion der spezifischen T-Zellen und zur Toleranzentwicklung führt. Für CD4+-Zellen ist dies bisher nicht klar. Oral aufgenommene Antigene (z.B. Nahrungsmittelantigene) führen zu oraler Toleranz und auch hier ist wahrscheinlich, dass die Leber daran beteiligt ist. Die Antigene erreichen über die Pfortader die Leber, wo sie als denaturierte Antigene effizient über den Scavenger-Rezeptor aufgenommen werden können. Selektive Antigenpräsentation auf sinusoidalen Endothelzellen (LSEC) der Leber ist für die Induktion oraler Toleranz bei naiven CD8+-T-Zellen ausreichend. In diesem Vorhaben soll die Rolle der LSEC und anderer antigen-präsentierender Zellen (APC) der Leber für die Induktion von Toleranz im CD4+-T-Zell-Kompartiment untersucht werden.

In der Leber befinden sich neben MHCII^low LSEC auch verschiedene Populationen professioneller stark MHCII-exprimierender APC. Wir wollen zunächst klären, ob naive oder antigen-erfahrene CD4+-T-Zellen durch die hepatischen APC in vitro und in vivo stimuliert werden können, eine Vorbedingung für orale Toleranzinduktion durch die Leber. Dann wollen wir untersuchen, ob orale Toleranz in Anwesenheit von naiven oder antigen-erfahrenen CD4+-T-Zellen induziert werden kann, wenn Antigene nur auf LSEC oder professionellen APC präsentiert werden können oder ob verschiedene APC-Populationen gemeinsam agieren müssen ("cross talk"). Auf die APC-Populationen bezogen, wollen wir in einem weiteren Projektteil klären, ob "cross-talk" der APC untereinander oder der APC mit antigen-erfahrenen CD4+-T-Zellen stattfindet und welche zellulären Mechanismen beteiligt sind. Unter bestimmten Bedingungen kann es auch im Milieu der Leber zu Autoreaktivität kommen, etwa bei der Autoimmunhepatitis. Daher wollen wir untersuchen, ob durch Modulation der Leber-APC vermittelt beispielsweise durch CD4+-Effektor-T-Zellen die immunologische Balance von Toleranz zu Entzündung umdirigiert werden kann.

Ein neuer Aspekt, der im Rahmen der zweiten Förderperiode untersucht werden soll, ist die Rolle des Antigens für die Rekrutierung von CD4+-T-Zellen in die Leber. Neuere Untersuchungen legen nahe, dass antigen-spezifische Adhäsion und transendotheliale Migration zur funktionellen Modulation von T-Zellen beitragen. Daher wollen wir zusätzlich in vitro prüfen, ob bestimmte CD4+-T-Zellsubpopulationen antigen-abhängig verstärkt an LSEC adhärieren und dann transmigrieren, und ob diese T Zellen nach transendothelialer Migration funktionell verändert sind.

Von diesen Untersuchungen erhoffen wir uns Aufschluss über die Funktion der Leber als Organ des mukosalen Immunsystems und der Immunregulation und über regionale Mechanismen der Modulation einer MHCII-restringierten Immunantwort.