Teilprojekt B12

Ein zentraler Aspekt unserer Forschungsarbeit betrifft das Verständnis der immunologischen Abwehr im Magen Helicobacter-pylori-infizierter Individuen im Hinblick auf eine Impfstoffentwicklung. Herausragendes Element dieser Erregerabwehr ist ihre Abhängigkeit von T-Zellen, die im Gegensatz zu der eher geringen Bedeutung von B-Zellen steht. In einem neuen Forschungsansatz haben wir kürzlich die unerwartete Beobachtung gemacht, dass die H.-pylori-Infektion durch Cholesterol T-Zell-abhängig moduliert wird. H.pylori ist auxotroph für Cholesterol und gewinnt dieses Lipid über seine Zielzellen. Im Erreger wird Cholesterol rasch in Glucosidderivate umgewandelt, die offensichtlich eine antiphagozytische Wirkung entfalten. Cholesterolüberschuss stimuliert dagegen in vitro die Phagozytose und Antigenpräsentation und bewirkt in der Maus eine dramatische T-Zell-abhängige Entzündungsreaktion, die mit einer ebenso deutlichen Reduktion der Kolonisierungsdichte (ca. 100-fach) einhergeht. Mit diesen Befunden konnten wir ein neues Prinzip der Immunantwort begründen, das auf eine fein abgestimmte Balance zwischen Inflammation, Erregerabwehr und Immune Escape hindeutet.

In dem vor uns liegenden Projekt möchten wir einmal die Grundlagen der Cholesterol/Cholesterolglucosid-vermittelten Immunmodulation molekular analysieren und zum anderen die Bedeutung dieser Modulation für eine Immunotherapie untersuchen. Dabei soll bestimmt werden, welchen Beitrag die Cholesterolextraktion aus Wirtszellen durch H.pylori resp. einzelne Glucosidderivate zu dieser Modulation leisten. Mit welchen für die Antigenpräsentation wichtigen intrazellulären Prozessen - Signalübertragung, Phagozytose, Antigenprozessierung - H.pylori daduch in Antigen präsentierenden Zellen interferiert, wird ebenso untersucht werden wie Effekte auf regulatorische T Zellen bzw. die Wirkung auf Entzündungsparameter in aus Biopsiematerial gewonnenem Magenepithel. Diese Analysen werden mit humanen Zellen und Gewebe durchgeführt, wie auch mit murinen antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Darüberhinaus, soll die Wirkungkette der Cholesterol-vermittelten, T-Zell-abhängigen Entzündungsreaktion im Mausmodell genauer charakterisiert und mit der Wirkung einer Impfung verglichen werden. Diese Untersuchungen werden nicht nur weitere Einzelheiten über die Mechanismen der Cholesterol-vermittelten T-Zellaktivierung gegen H.pylori erschließen, sondern auch eventuell endogen wirksame Prinzipien der Cholesterol-abhängigen Immunmodulation erfassen. Letztlich erhoffen wir dadurch eine solide Grundlage für die Induktion einer effektiven Immunität gegen H.pylori zu erarbeiten.