Teilprojekt B2

Eine mukosale Immunantwort während einer Entzündung oder nach einer Infektion erfordert eine koordinierte Steuerung der Zirkulation von Immunzellen durch peripheres Gewebe und durch die mukosa-assoziierten sekundären lymphatischen Organe. Wir konnten zeigen, dass die Expression des Chemokinrezeptors CCR7 auf Lymphozyten nicht nur deren koordinierte Migration in lymphatische Organe steuert, sondern auch eine notwendige Voraussetzung ist für ihre effiziente homöostatische Rezirkulation durch nicht-lymphatische Gewebe. Eine Störung dieser homöostatischen Rezirkulation hatte die Ausbildung ektopischer follikel-ähnlicher Strukturen und hyperplastischer Veränderungen der Schleimhaut im mukosalen Gewebe des gastrointestinalen Trakts zur Folge. In den letzten Jahren wurden weitere Chemokine und Chemokinrezeptoren identifiziert, die essentiell an der Wanderung von Lymphozyten in die intestinale Mukosa beteiligt sind und mukosa-spezifische Immunantworten in den unterschiedlichen intestinalen Abschnitten und anderen mukosalen Geweben steuern. Im vorliegenden Projekt soll untersucht werden, wie CCR7 die homöostatische lymphozytäre Rezirkulation durch mukosales Gewebe und deren Gewebeintegrität reguliert und wie Chemokinrezeptoren die Differenzierung, Rekrutierung und Funktionalität von darmlokalisierten T-Zell-Subtypen, insbesondere von γδ T-Zellen und regulatorischen T-Zellen, während gastrointestinaler Entzündungsprozesse steuern.

Es sollen die ektopischen lymphoiden Strukturen und die Hyperplasien im mukosalen Gewebe CCR7-defizienter Mäuse nach Mikrodissektion hinsichtlich ihres globalen Genexpressionsprofils untersucht werden, um differenzierungs- und wachstumsassoziierte Faktoren zu identifizieren. In den CCR7-defizienten Mäusen, die bereits spontan ektopische Follikel in der Magenmukosa ausbilden, sollen durch einen zusätzlichen chronisch-bakteriellen Stimulus (z.B. Helicobacter pylori) präneoplastische oder neoplastische Veränderungen induziert werden als ein Modell für gastrische Lymphome.

In einem zweiten Schwerpunkt des beantragten Projekts soll untersucht werden, welche Rolle Chemokinrezeptoren für die Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen spielen, insbesondere mit Blick auf eine mögliche immunmodulatorische Wirkung von γδ T-Zellen und regulatorischen T-Zellen.