Teilprojekt B6

Nach oraler Infektion mit Toxoplasma gondii entwickeln C57BL/6-Mäuse eine Th1-Immunpathologie des Dünndarms (Pan-Ileitis). In Vorversuchen konnten wir die Bedeutung proinflammatorischer Zytokine, insb. IL-12, IL-18, TNF-α, NO, und IFN-γ als Induktoren oder Effektormoleküle der Pathologie zeigen. Die Entwicklung der Darmpathologie ist darüber hinaus von der Präsenz der bakteriellen Darmflora, insb. E.coli, abhängig. Im geplanten Vorhaben sollen im Detail anhand von in-vitro-, ex-vivo- und in-vivo-Versuchen weitere Faktoren der Immunpathologie untersucht werden. Zum einen weist die essentielle Rolle der physiologischen Darmflora bei der Enststehung der Darmpathologie auf eine mögliche Barrierestörung hin, die vom Parasiten Toxoplasma gondii in der Frühphase der Infektion induziert wird. Deshalb wird die initiale Interaktion des Parasiten mit Epithelzellen und den benachbarten "innate" Lymphozyten untersucht werden.Darüber hinaus wird untersucht, welche Antigene (bakteriell vs. parasitär) von antigenpräsentierenden Zellen im Darm erkannt werden und ob diese Zellen daraufhin IL-23 sezernien, was nachfolgend zur Differenzierung von IL-17-produzierenden (sog. Th17-) Zellen führt und die Pathologie vermittelt. Schließlich wird untersucht werden, welche Rolle die Matrixmetalloproteasen, insb. Gelatinasen, bei der Entstehung der Immunpathologie spielen und wie diese Proteasen reguliert werden. Die geplanten Untersuchungen werden wichtige Bestandteile der Immunpathogenese der oralen Infektion mit Toxoplasma gondii klären und dazu beitragen, neue Strategien in der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen zu identifizieren.