Teilprojekt B6

Die orale Infektion mit Toxoplasma (T.) gondii führt bei suszeptiblen Mäusen zu einer akuten Th1-Typ-Immunpathologie des Dünndarms (Pan-Ileitis). Unsere Arbeitsgruppe identifizierte bereits pro-inflammatorische Moleküle wie IL-12, IL-18, TNF, NO und IFN-ϒ als Schlüsselmediatoren der Dünndarmentzündung. Kürzlich konnten wir erstmals auch die pro-inflammatorische Wirkung von IL-22 (nicht aber von IL-17) nach oraler Infektion mit T. gondii im Dünndarm nachweisen, wobei die IL-22-Sekretion von IL-23 abhängig war. IL-23 wurde von uns auch als Regulator der Gelatinase A (MMP-2) identifiziert, die als Matrix-modulierendes Molekül neben den beschriebenen Immunmediatoren direkt an der Immunpathogenese im Ileum beteiligt ist.

Bislang sind IL-22-regulierende („upstream“) sowie IL-22-regulierte (“downstream“) Moleküle weitgehend unbekannt, und auch die zellulären Quellen von IL-22 und von MMP-2 sind nicht im Detail aufgeklärt. Deshalb werden in der kommenden Förderperiode IL-22-abhängige („downstream“) Wirkungen auf Immun- und Matrix-Effektormoleküle sowie IL-22-regulierende („upstream“) Mechanismen analysiert. Hierzu werden wir die zellulären Quellen von IL-22 und MMP-2 identifizieren und die Bedeutung der intestinalen Mikrobiota für die Reifung (Differenzierung) dieser Zellen untersuchen.

Ergebnisse aus aktuellen Arbeiten weisen auf eine bislang unbekannte IL-22-abhängige Regulation des bereits früher als pro-inflammatorisch charakterisierten IL-18 im entzündeten Ileum nach T. gondii-Infektion hin. Da wir auch eine MyD88-Abhängigkeit der IL-22-Produktion im terminalen Ileum zeigen konnten, scheint MyD88 auch im IL-18-Signalweg und/ oder innerhalb der IL-23-/ IL-17-Achse eine bislang nicht beschriebene regulierende Funktion einzunehmen. Basierend auf diesen Befunden vermuten wir, dass ein „Feedback-Loop“ zwischen IL-22 und IL-18 besteht, der zur Entstehung der Immunpathologie der Ileitis beiträgt. Die Beeinträchtigung der Integrität der Dünndarm-Epithelbarriere nimmt in der Pathogenese der T. gondii-Ileitis eine zentrale Stellung ein. IL-22-defiziente Tiere weisen in Ileumbioptaten nach T. gondii-Infektion einen signifikant höheren epithelialen Widerstand im Vergleich zu Wildtyp-Tieren auf. Die IL‑22- und MMP‑2-abhängige Regulation der epithelialen Barriere soll daher einen weiteren Schwerpunkt in der kommenden Förderperiode darstellen.

Die geplanten Studien werden zu dem Verständnis der molekularen Mechanismen der IL-22-abhängigen Immunpathogenese von Darmentzündungen beitragen und so die Identifizierung neuer Zielmoleküle für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen ermöglichen.