Projekt: Molekulare Charakterisierung von intestinalen und peritonealen gamma delta T-Zellen

BetreuerIn:
PD Dr. Uta Höpken

Forschungsgruppe Molekulare Tumor- und Immungenetik
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
Robert- Rössle Str. 10
13125 Berlin

AnsprechpartnerIn: PD Dr. Uta Höpken

 

Eine mukosale entzündliche Immunantwort erfordert eine koordinierte Zirkulation von Immunzellen durch peripheres Gewebe und durch die Mukosa-assoziierten sekundären lymphatischen Organe. Entscheidende regulatorische Funktionen üben dabei das Lymphotoxin/TNF-System, Adhäsionsmoleküle und das Chemokin/Chemokin-rezeptorsystem aus. Homöostatische Chemokine steuern die Einwanderung und Positionierung von naiven und Memory-T-Zellen, B-Lymphozyten und dendritischen Zellen in lymphatisches Gewebe, aber auch die effiziente homöostatische Rezirkulation durch nicht-lymphatische Gewebe.

Eine Gruppe von T-Zellen exprimiert statt dem üblichen αΒ T-Zellrezeptor (TCR) einen aus einer γ und einer δ-Kette bestehenden TCR. γδ T-Zellen stellen einen relativ geringen Anteil von etwa 5% an der Lymphozytengesamtpopulation, aber ihr Anteil kann in mukosalen Geweben auf ein Vielfaches ansteigen. γδ T-Zellen stellen 50% aller Lymphozyten im intraepithelialen Bereich und 10% aller Lymphozyten in der Lamina Propria (LP) des Darmes dar. Sie beeinflussen maßgeblich die gastrointestinale epitheliale Zellproliferation und Differenzierung.

Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass die Peritonealhöhle auch als ein immunologisches Organ fungieren kann und die Generierung eines organ- bzw. gewebsspezifischen Phänotyps von Lymphozyten unterstützt. Nach intraperitonealem Transfer von splenozytären γδ T-Zellen erlangen diese einen Phänotyp, der sie zur Migration in die intestinale Mukosa befähigt. So konnte dem Peritoneum beim Imprinting von γδ T-Zellen und deren Erlangen eines Darm-assoziierten Phänotyps eine entscheidende Rolle zugewiesen werden. Weiterhin gibt es erste experimentelle Hinweise dafür, dass das peritoneale Mikromilieu auch auf transkriptioneller Ebene Charakteristika und Effektorfunktionen von γδ T-Zellen moduliert.

Die molekularen Mechanismen der αΒ Th-Zelldifferenzierung sind intensiv untersucht und umfassen die Polarisierung durch Zytokine und Transkriptionsfaktoren sowie die Stabilisierung der sich differenzierenden Th-Populationen durch epigenetische Modifikationen. Die molekularen Grundlagen der γδ T-Zellen Differenzierung in die diversen Untergruppen ist weniger gut verstanden.

Im Rahmen einer medizinischen Doktorarbeit soll die molekulare Charakterisierung von intestinalen, peritonealen, und aus SLO-stammenden γδ T-Zellen durchgeführt werden. Differenziell transkribierte Gene sollen dann auf ihre Stabilisierung durch epigenetische Modifikationen hin untersucht werden.

Die/der entsprechende Doktorand/in wird im Rahmen des Teilprojektes B2 direkt von der Teilprojektleiterin PD Dr. Uta Höpken sowie durch eine erfahrene naturwissenschaftliche Doktorandin betreut.

Promotionsbüro

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