Teilprojekt A01

Analyse der Präsentation oral applizierter Antigene und der spezifischen T-Zellreaktion: Toleranz versus Immunität

Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold

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Leiter des Teilprojektes A01

CharitéUniversitätsmedizin Berlin

CCM: Campus Charité Mitte

CharitéCentrum Innere Medizin und Dermatologie CC12

Medizinische Klinik m. S. Rheumatologie und klinische Immunologie

Postadresse:

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10117 Berlin

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Wir wollen in unserem Projekt die Hypothese überprüfen, dass diejenigen Antigen-präsentierenden Zellen (APC), die Antigene aus dem Darm aufnehmen und T-Zellen präsentieren, die Entscheidung zwischen Immunität und Toleranz steuern. Ziel ist es, die molekularen Schalter zu identifizieren, die zu Toleranz und zur Induktion regulatorischer Zellen führen. In der ersten Antragsperiode haben wir versucht, die APC genauer zu definieren, die Antigene aus dem Darm aufnehmen und T-Zellen präsentieren. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse und die anderer Arbeitsgruppen, dass αEβ7+ DC in der Lamina propria (LP), die in der Darmmukosa Antigen aufnehmen und in die mLN einwandern, eine entscheidende Rolle für die Induktion der Immunreaktion und der oralen Toleranz spielen.

Bezüglich potentieller molekularer Schalter konnten wir zeigen, dass mRNA des Notch-Liganden Jagged1 auf DC der mLN selektiv exprimiert wird. Interessanterweise zeigten Immunfluoreszenzanalysen, dass die Expression auf die αEβ7+ DC Subpopulation begrenzt ist, der eine wichtige Rolle bei der Induktion oraler Toleranz zugeschrieben wird. Jagged1 wurde bereits im Zusammenhang mit der Induktion regulatorischer T-Zellen beschrieben. Unsere funktionellen Analysen ergaben, dass Notch die T-Zellreaktion moduliert, indem a) der Ligand Jagged1 die T-Zellaktivierung reduziert und b) durch Notch-Signale das immunsuppressive Zytokin IL-10 induziert wird und so pro-inflammatorische Th1 Zellen in protektive anti-inflammatorische Zellen konvertiert werden können.

Aufbauend auf diesen Resultaten soll im Folgeantrag daher die Rolle von Notch für die Immunreaktion im Darm und die Regulation von Toleranz versus Immunität genauer untersucht werden. Wir wollen untersuchen, welche Rolle Notch-vermittelte Signale für die physiologische DC/T-Zellinteraktion und die Immunreaktion im Darm spielen. Geplant sind u.a. die Charaktersierung der Notch-Liganden Expression/Regulation auf APC Subsets im Darm. Durch pharmakologische Blockade von Notch-Signalen oder den Einsatz DC-spezifischer knock-out von Notch-Liganden bzw. Notch-defizienter T-Zellen soll die Rolle von Notch bei immunogenen oder tolerogenen Immunreaktionen sowie bei Infektionen oder in chronischen Entzündungssituationen bestimmt werden.

Weiter analysieren wir das therapeutische Potential der durch Notch induzierten Modulation von Th1-Zellen in regulatorische T-Zellen in verschiedenen in-vivo-Modellen wie z.B. der T-Zelltransfer-Kolitis. Es soll so geklärt werden, in welcher Krankheitssituation die regulatorischen T-Zellen protektiv sind und welche Effektormoleküle hierfür benötigt werden. Weiterhin soll das Nachweissystem für spezifische Antigenpräsentation im darm-assoziierten Immunsystem ausgebaut werden, um die antigen-präsentierenden Zellen in den verschiedenen Immunreaktionen besser charakterisieren zu können.

 

Kontakt

Bitte wenden Sie sich an Frau
Birgit Röders
t: +49 30 8445 2820

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