Teilprojekt B02

Regulation der Effektor-Memory-Funktionen von Lymphozyten in der mukosalen Immunantwort durch Chemokinrezeptoren.

PD Dr. rer. nat. Uta E. Höpken

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Leiterin des Teilprojektes B02

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin - Molekulare Tumor- und Immungenetik

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Robert-Rössle-Str. 10

13125 Berlin

t: +49 30 9406 3330

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Dr. rer nat. / Dr. rer. nat. habil. Martin Lipp

Leiter des Teilprojekts B02

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin - Molekulare Tumor- und Immungenetik

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Eine mukosale entzündliche Immunantwort erfordert eine koordinierte Zirkulation von Immunzellen durch peripheres Gewebe und durch die Mukosa-assoziierten sekundären lymphatischen Organe.
Entscheidende regulatorische Funktionen üben dabei das Lymphotoxin(LT)/Tumornekrose-faktor (TNF)-System, Adhäsionsmoleküle und das Chemokin/Chemokinrezeptor-System aus. Die gleichen Moleküle steuern auch die ektopische lymphoide Neogenese, wie sie für viele chronisch-entzündliche Erkrankungen charakteristisch ist. In einem Helicobacter (H.) pylori. Infektionsmodell konnten wir eine chronisch-entzündliche Infektion mit ausgeprägter C-X-C Chemokine Receptor (CXCR)5-abhängiger lymphoider Neogenese in der Magenschleimhaut infizierter Mäuse induzieren.
Neben der fehlenden lymphoiden Neogenese beobachteten wir zusätzlich eine verminderte T-Helfer (Th)17-Immunantwort in den CXCR5-/--Mäusen. Th1-Immunantworten werden im Bezug auf die Helicobacter-induzierte Pathogenese sehr kontrovers diskutiert. U.a. sollen Th17-Zellen bei chronischen Entzündungen für die Induktion tertiärer lymphatischer Organe (TLO) mit verantwortlich sein.
In der neuen Antragsperiode soll:
1. Die Induktion, Funktion und Regulation von Th17-Zellen in einer chronisch-infektiösen gastrischen Entzündung charakterisiert werden. Die Chemokinrezeptor-abhängige Rekrutierung von Th17-Zellen in die Magenmukosa und/oder in Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) während einer H. pylori-induzierten Gastritis soll in CXCR5-/-/Wildtyp (WT)- und CCR6-//WT-Knochenmarkchimären untersucht werden. Es wurde beschrieben, dass Retinoid-Related Orphan Receptor (ROR)ϒ(t)-/- T-Zellen keine mukosale IL-17-Freisetzung während einer chronischen Kolitis induzieren. Deshalb sollen RORϒ-/- /WT-Chimären als ein Th17-Zell-defizientes experimentelles Modell verwendet werden, um IL-17-abhängige Entzündungsparameter während einer chronisch-infektiösen Entzündung mit H. pylori zu analysieren.
2. Untersucht werden, ob MALT ursächlich an der Entstehung von gastrischen Lymphomen und epithelialen Tumoren beteiligt sind. Zelluläre Signalwege, die für die Entstehung solcher Strukturen wichtig sind, sollen in einem therapeutischen Ansatz inhibiert werden. Weiterhin soll der Zusammenhang zwischen einer frühen und persistierenden Autoimmungastritis und einer gastrischen Tumorentwicklung in transgenen Tumormodellen untersucht werden.
3. Die Rezirkulation, die gewebsspezifische “Konditionierung” und Funktionalität von T-Zell-Subpopulationen mit dem ϒδ-T-Zellrezeptor (ϒδ T-Zellen) während einer akuten Kolitis untersucht werden. Ergebnisse aus der vorherigen Antragsperiode lassen vermuten, dass diese Prozesse von der Expression spezifischer Homing-Rezeptoren (z.B. CXCR5, C-C Chemokine Receptor (CCR)6, CCR9, CCR10) und bestimmter Adhäsionsmoleküle abhängig ist. Wir wollen auf zellulärer und molekularer Ebene zeigen, dass die regulierte Migration eine Voraussetzung für die lokale Differenzierung, Lokalisation und Funktionalität von ϒδ T-Zellen darstellt. Dazu sollen verschiedene Chemokinrezeptor-defiziente Mausstämme für adoptive ϒδ T-Zell-Transfers in ϒδ T-Zell-defiziente Mäuse und zur Generierung von Chemokinrezeptor-defizienten Knochenmarkchimären verwendet und in akute und chronische Kolitismodelle eingebracht werden.

 

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