Teilprojekt B12

Modulation der T-zellabhängigen Immunabwehr von Helicobacter pylori unter dem Einfluss von Cholesterol.

Dr. rer. nat. Anton Aebischer

Leiter des Teilprojektes B12

Robert Koch Institut - FG 16 Mykologie / Parasitologie / Intrazelluläre Erreger

Postadresse:

Nordufer 20

13353 Berlin

t: +49 30 18754 2771

Prof. Dr. med. Ralf Ignatius

Leiter des Teilprojektes B12

CharitéUniversitätsmedizin Berlin

CVK: Campus Virchow-Klinikum

CharitéCentrum Innere Medizin und Dermatologie CC12

Institut für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit

Postadresse:

Spandauer Damm 130

14050 Berlin

t: +49 30 30116 860

f: +49 30 30116 888

Prof. Dr. rer. nat. Thomas F. Meyer

Leiter des Teilprojektes B12

Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie - Molekulare Biologie

Postadresse:

Charitéplatz 1

10117 Berlin

t: +49 30 28460 400

f: +49 30 2846 0401

Prof. Dr. med. / Dr. rer. nat. Thomas Schneider

thomas-schneider

Leiter der Teilprojekte B09 und B12

CharitéUniversitätsmedizin Berlin

CBF: Campus Benjamin Franklin

CharitéCentrum Innere Medizin mit Gastroenterologie und Nephrologie CC 13

Postadresse:

Hindenburgdamm 30

12203 Berlin

t: +49 30 8445 2286

Das Teilprojekt hat das Ziel, die limitierte Wirksamkeit eines zuvor von uns im Menschen getesteten Impfstoffs gegen Helicobacter pylori (H. pylori) auf molekularer Ebene zu verstehen. Ein Ausgangspunkt war die Beobachtung, dass H. pylori Cholesterol (Chl) aus der Wirtszellmembran extrahieren und in Cholesterol- α-Glukoside (Chl- α-Glc) umwandeln kann. Im Fall von murinen antigenpräsentierenden Zellen (APC) führt dieses zu einer verminderten Präsentation mit der Folge einer geringeren T-Zellstimulation. In der laufenden Förderperiode konnten wir zeigen, dass Chl/Chl-α-Glc auch die Zytokinproduktion und Proliferation humaner CD4+, nicht jedoch die von CD8+ oder doppelt negativen T-Zellen modulieren. Versuche mit humanen T-Zelllinien ergaben darüber hinaus, dass die microRNA  (miRNA) miR155 durch H. pylori abhängig vom vakuolisierenden Zytotoxin a (VacA) und der γ-Gluta-myltransferase (γGT) induziert wird. Da dieser Effekt von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) abhängig über Forkhead Box (Fox)P3-vermittelt wird, könnte diese Beobachtung für die Induktion, bzw. Stimulation von regulatorischen CD4+ T-Zellen (Treg) bei einer H. pylori-Infektion relevant sein.
Der bakterielle Chl/Chl-α-Glc-Gehalt hatte außerdem einen Einfluss auf die H. pylori-induzierte IL-10-Sekretion humaner Makrophagen. Chl/Chl- α-Glc-unabhängig verminderte H. pylori überdies die Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)-Sekretion dendritischer Zellen (DC), welches ein neuer Aspekt der H. pylori-vermittelten Immunmodulation ist, und inhibierte die für humanes Leukozytenantigen (HLA)-DR1 restringierte Antigenpräsentation durch humane Modell-APC an antigenspezifische T-Zellen.
Ausgehend hiervon und der weiteren Beobachtung, dass H. pylori die Synthese des mikrobiziden β-Defensin 3 (hβD3) in Epithelzellen hemmt, wollen wir in der nächsten Förderperiode zum einen die Mechanismen, die den H. pylori-induzierten Funktionsänderungen humaner T-Zellen zugrunde liegen, mittels der Analyse von Signaltransduktion und Expression relevanter Transkriptionsfaktoren untersuchen. Weiter sollen die durch H. pylori und Chl/Chl-α-Glc stimulierbaren Lymphozytenpopulationen charakterisiert und die Gründe für deren Proliferation bestimmt werden. Die Bedeutung der FoxP3-vermittelten miR155-Stimulation soll in primären T-Zellen mit Hilfe von H. pylori-Mutanten untersucht werden. Der Einfluss von H. pylori auf die Antigenprozessierung/-präsentation soll mit H. pylori-exponierten humanen APC (THP-1-Zellen und primäre APC) molekular analysiert werden. Schließlich wollen wir untersuchen, ob die Zykokin- bzw. T-zellvermittelte hβD3-Expression in Epithelzellen ebenfalls von H. pylori gehemmt wird und welcher Mechanismus dafür verantwortlich ist. Für diese in vitro-Beobachtungen soll anhand der Untersuchung von Biopsien von H. pylori-infizierten Patienten und Probanden jeweils die in vivo-Relevanz geprüft werden. Unser Projekt wird das Bild der Immun-Evasions-Mechanismen von H. pylori vervollständigen, die Rolle von Chl/Chl-α-Glc darin herausarbeiten und im Umkehrschluss die Hürden für die Weiterentwicklung einer Vakzine neu und genauer definieren.

Kontakt

Bitte wenden Sie sich an Frau
Birgit Röders
t: +49 30 8445 2820

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